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早产预测

发表时间: 2023-08-16 16:29:28

作者: 珠海市医友生物科技有限公司

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目前,我国将早产(preterm birth,PTB)定义为妊娠达到28周而不足37周分娩者。全球早产定义的上限是统一的,但因各国早产儿救治水平差异,早产定义的下限略有不同,分别在20~28周。由于早产的定义不统一,早产的发生率从一些欧洲***的约5%到一些非洲***的18%不等,其中低、中等收入***占世界早产的大多数(约60%)[1];我国早产平均发生率为7.1%[2]。早产的危害严重,是导致围产儿以及5岁以下儿童死亡的主要原因[3]。同时,早产还对神经发育功能产生终身影响,如脑瘫、学习和视觉障碍受损的风险增加,成年后患慢性疾病的风险增加,造成较高的经济和社会负担。因此,早产的预测尤为重要,其可为临床采取干预措施提供时间窗,对降低围产儿死亡率具有较大价值。本文将综述现有的早产预测方法及其应用价值,以期为临床提供参考。

目前,我国将早产(preterm birth,PTB)定义为妊娠达到28周而不足37周分娩者。全球早产定义的上限是统一的,但因各国早产儿救治水平差异,早产定义的下限略有不同,分别在20~28周。由于早产的定义不统一,早产的发生率从一些欧洲***的约5%到一些非洲***的18%不等,其中低、中等收入***占世界早产的大多数(约60%)[1];我国早产平均发生率为7.1%[2]。早产的危害严重,是导致围产儿以及5岁以下儿童死亡的主要原因[3]。同时,早产还对神经发育功能产生终身影响,如脑瘫、学习和视觉障碍受损的风险增加,成年后患慢性疾病的风险增加,造成较高的经济和社会负担。因此,早产的预测尤为重要,其可为临床采取干预措施提供时间窗,对降低围产儿死亡率具有较大价值。本文将综述现有的早产预测方法及其应用价值,以期为临床提供参考。

 

1  危险因素预测早产

 

已有许多研究发现早产与多种危险因素有关。目前国内外的早产指南较为关注的早产危险因素有晚期流产或早产史、孕中期阴道超声提示子宫颈长度(cervical length,CL)<25 mm、有子宫颈手术史(如子宫颈锥切术、环形电极切除术治疗后)、子宫发育异常、年龄过小(≤17岁)或过大(>35岁)、妊娠间隔过短(<12个月)、过度消瘦(体重指数<19)、多胎妊娠、辅助生殖技术、胎儿及羊水量异常、有妊娠并发症或合并症(如重度子痫前期、子痫、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期糖尿病等)、生殖道感染(如细菌性阴道病)、胎膜早破、吸烟等。其中既往自发性早产(spontaneous preterm birth,SPTB)史是已知的早产***强危险因素之一,有SPTB史孕妇的SPTB再发风险是普通孕妇的2.9倍,二次发生早产的胎龄相似[4],且前次早产孕周越小,再次早产风险越高。然而,单独或联合上述诸多危险因素来预测早产的效能不高,临床上仅建议在初次产检时详细询问孕产史和相关病史,早期识别高危因素,针对某些高危因素可以采取预防措施,如SPTB史的孕妇应用孕激素、短子宫颈的孕妇予以预防性子宫颈环扎术等,但对于其他的危险因素预防措施则非常有限。

 

2  生化分子标志物预测早产

 

2.1    胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin,fFN)    1985年,Matsuura等发现胎儿结缔组织、胎盘和羊水中存在fFN。1991年,一项纳入326例妇女的研究首次发现,高水平fFN与PTB风险增加相关,提出妊娠中晚期子宫颈阴道fFN可识别有症状的PTB妇女[5]。fFN是一种存在于绒毛膜和蜕膜之间的细胞外基质糖蛋白,可用于预测有症状和无症状妇女的SPTB。目前,有定性和定量2种方法检测fFN,fFN水平达到50μg/L为阳性,低于50μg/L为阴性。若有先兆早产(threatened preterm labor,PTL)症状,fFN阳性妇女7 d内(RR 25.9,95%CI 7.8~86)、14 d内(RR 20.4,95%CI 8.0~53)和妊娠37周前(RR 2.9,95%CI 2.2~3.7)分娩的可能性增加,7 d内、14 d内和妊娠37周前分娩的阴性预测值(negative predictive value,NPV)分别为99.7%、99.5%和86.6%,阳性预测值(positive predictive value,PPV)分别为13.4%、16.2%、43.0%[6]。一项Meta分析表明,fFN阳性对有PTL症状妇女妊娠小于34周和37周PTB的敏感度分别为63%和54%,对无症状妇女妊娠小于34周和37周PTB的敏感度较低,分别为41%(95%CI 23%~58%)和26%(95%CI 5%~46%)[7]。在无症状妇女中,定量检测fFN比定性检测预测效果更佳。在一项前瞻性研究中,妊娠小于34周的SPTB的PPV随着fFN阈值(分别为10、50、200和500 μg/L)的增加而增加,分别为19%、32%、61%和75%[8]。对多胎妊娠妇女的队列研究和横断面研究进行Meta分析发现,fFN检测在预测SPTB方面的准确性有限[9],虽也有研究表明,fFN与无症状或有症状双胎妊娠妇女PTB密切相关,但fFN检测对多胎妊娠早产的预测能力和有效性的高级别证据数据不多[10]。总的来讲无论是单胎还是多胎妊娠,fFN对早产的阳性预测值不高,故国内外的指南主要强调的是利用其非常高的阴性预测值来排除过早的医学干预,减少由于医学干预导致的母儿副反应、节约一定的医疗资源、减少经济负担。但各指南对于fFN预测早产的推荐存在争议,推荐的机构包括:日本妇产科学会(JSOG)、比利时医疗保健知识中心(KCE)、加拿大妇产科医师协会(SOGC)、澳大利亚昆士兰卫生组织;不推荐的机构有:美国妇产科医师学会(ACOG)、南澳大利亚围产期实践指南(SAPPG),其中2013年ACOG指南曾肯定了fFN预测早产的价值,但2016年该指南指出fFN预测早产价值有限,不建议作为早产紧急处理的依据。


2.2    磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白1(phIGFBP-1)         1977年,Chochinov等[11]从妊娠中期羊水中分离出的蛋白质,并推测其可竞争性结合体细胞蛋白,从而阻断其与人胎盘和成纤维细胞的相关受体结合。1986年,Martin等[12]从人血浆中纯化出IGFBP,IGFBP-1是6种同源蛋白之一,与胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和胰岛素样生长因子2(IGF-2)结合而发挥生物作用。人IGFBP-1在胎儿血清和羊水中以磷酸化和非磷酸化的形式存在。正常妊娠时子宫颈分泌物中不能检测到phIGFBP-1,但当蜕膜细胞破坏时,其可外漏到子宫颈黏液中而被检测到。2001年,一项纳入妊娠22~36+6周有PTB症状但胎膜完整的63例妇女和53例无症状妇女的前瞻性研究表明,有PTB症状但胎膜完整的孕妇子宫颈分泌物phIGFBP-1阳性PTB的风险增加 [13]。一项关于胎盘α微球蛋白1(placental alpha micro-globulin 1,PAMG-1)、fFN和phIGFBP-1预测有早产症状的孕妇7 d内发生SPTB的Meta分析,发现phIGFBP-1预测在7 d内发生SPTB的敏感度高于PAMG-1和fFN,特异度与fFN差异无统计学意义但低于PAMG-1[14]。也有研究比较了phIGFBP-1和fFN快速床旁检测预测PTL妇女PTB的准确性,发现无论是预测7 d内还是妊娠34周之前的PTB,phIGFBP-1比fFN更可靠[15]。它的优点是不受近期性交或尿液的影响,且检测成本低,然而其缺点在于一旦样本被孕妇的羊水或血液污染易出现假阳性结果,有研究发现,子宫颈phIGFBP-1检测对妊娠37周前、34周前、32周前发生PTB的预测效能均有限[16]。因此,phIGFBP-1对SPTB的预测价值还有待进一步研究。


2.3    PAMG-1    PAMG-1是由蜕膜细胞合成的一种糖蛋白,常作为胎膜早破的客观指标。1977年,Petrunin等[17]发现在羊水中PAMG-1的浓度是膜完整的子宫颈阴道黏液的1000~10 000倍。2005年,Cousins等[18]比较了AmniSure PAMG-1快速免疫分析与诊断胎膜破裂的标准方法,发现AmniSure PAMG-1快速免疫分析法对诊断胎膜破裂的准确性更高。随后的前瞻性研究得出了与Cousins等一致的结论,PAMG-1便开始应用于临床,由于胎膜早破是早产的一个重要原因,因此,其预测早产也有一定价值[19]。研究表明,在预测有PTB症状和体征的孕妇7 d内的SPTB时,PAMG-1的PPV为76.3%,明显高于phIGFBP-1(35.2%)和fFN(34.1%)[14]。也有研究表明,PAMG-1预测7 d内SPTB的PPV、NPV和特异度均优于子宫颈长度的测量[20]。一项前瞻性研究纳入妊娠24~36+6周胎膜完整的126例孕妇,评估了子宫颈阴道液中PAMG-1在2 d内、7 d内、14 d内分娩的预测价值,发现PAMG-1均有较高特异度(97%~98%)和NPV(89%~97%)[21]。欧洲围产医学会(EAPM)指南指出PAMG-1是CL在15~30mm时预测早产的***准确方法[22]。但其缺点是检测费用高,难以大规模在临床开展,也缺乏大样本多中心的研究数据。


2.4    炎性细胞因子    SPTB与母胎界面炎性反应、感染、免疫失衡有关,参与其中炎性细胞因子包括特定的促炎因子,如白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素1α(interleukin-1α,IL-1α)、白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)。促炎因子对母胎界面感染作出应答,并刺激前列腺素和基质金属蛋白酶的释放,从而引起宫缩和继发的子宫颈改变。有研究发现,羊水中IL-6(OR 4.52,95%CI 2.67~7.65)和子宫颈阴道液中IL-6(OR 3.05,95%CI 2.00~4.67)与羊水中CRP(OR 7.85,95%CI 3.88~15.87)的升高与无症状妇女SPTB风险的增加密切相关,但在血浆标本中相关性较弱[23]。但有研究表明,母体血浆和羊水中CRP升高时,SPTB的OR分别为2和8,血清中IL-6升高时,SPTB的OR和阳性似然比值分别为2和12[24]。Cobo等[25]的研究进一步表明,IL-6 ELISA检测可有效预测伴有PTL症状孕妇7 d内分娩的风险。此外,对87例妇女进行前瞻性研究表明,阴道分泌物中IL-8与SPTB相关(OR 14.55,95%CI 1.64~128.83)[26]。因此,炎症性因子如IL-6、CRP和IL-8水平升高有望成为未来预测SPTB的生物指标,但其缺点是易被其他炎症或免疫反应干扰。

        

目前,与炎症因子相关的基因位点的突变可能与SPTB的发生有关。研究表明,编码热休克蛋白47的SERPINH1基因部分缺失可降低非洲裔美国人发生未足月胎膜早破的风险[27],而其等位基因SERPINH1-656T的表达与非洲裔美国人未足月胎膜早破的发生密切相关[28]。病例对照研究表明,胎盘来源的MHCI相关基因A的遗传变异增加了中国人群早产的风险[29],MBL2和NOS3功能单核苷酸多肽(SNPs)与SPTB的发生有关[30]。Meta分析表明,干扰素(INF)-γ A874T多态性可能与PTB易感性增加有关[31]。也有研究表明,母体血液中一氧化氮通路相关mRNA和miRNA表达与PTB相关[32]。然而,这些遗传背景的指标难以在临床中大规模开展。

 

3  超声检查预测早产

 

3.1    子宫颈长度和子宫颈角(uterocervical angle,UCA)    妊娠期间子宫颈的主要生物力学功能是维持胎儿在子宫内生长,随着妊娠进展,妊娠22周前子宫颈长度的中位数为40mm,妊娠22~32周为35mm,妊娠32周后为30mm。足月时子宫颈明显软化,缩短和扩张,胎儿沿产道分娩;若子宫颈过早软化、缩短,则可能会导致SPTB的发生。妊娠期子宫颈功能可通过超声测量CL或UCA来评估。

        

经阴道超声在妊娠16~24周期间评估CL缩短可准确预测SPTB,且其风险与CL成反比[33]。临床推荐CL的测量方法为:膀胱排空后,将阴道换能器引入阴道前穹隆并定位,标准矢状面将图像放大到全屏的75%以上,卡尺测量子宫颈内口至外口的直线距离,连续测量3次后取其***短值。其优点是不受母体肥胖、子宫颈位置或胎先露的限制。妊娠16~24周,CL<25 mm可诊断为子宫颈短,且子宫颈缩短的时间越早,SPTB的风险越高[34]。而子宫颈长度每增加1mm,发生SPTB的OR值为0.91[35]。有研究纳入了有<32周SPTB史且此次为单胎妊娠的孕妇,测量其CL值,发现妊娠16~18周时单次测量CL<25 mm时,SPTB的RR值为3.3(95%CI 2.1~5.0,灵敏度19%,特异度98%;PPV 75%)[34]。一项多中心随机对照试验对比了既往有妊娠<34周PTB的单胎妊娠孕妇孕期连续CL筛查与环扎术的妊娠结局(从妊娠16~23+6周,每2周进行1次CL测量,CL<25mm妇女被随机分配到环扎术组或期待治疗组),结果显示,环扎术与妊娠<24周(RR 0.44,95%CI 0.21~0.92)和<37周(RR 0.75,95%CI 0.60~0.94)的PTB以及围产儿死亡(RR 0.54,95%CI 0.29~0.99)的减少显著相关,同时建议对有<34周SPTB史的单胎妊娠孕妇进行连续CL筛查,若CL<25mm,应行子宫颈环扎术预防早产[36]。但若前一次SPTB发生在妊娠34 ~ 37周,尚缺乏有力证据证明环扎术的必要性。因此,孕中期CL<25 mm已经成为临床医生常用的早产预警信号,同时2014版国内早产指南、2016年ACOG、2017年法国妇产科学院(CNGOF)也推荐妊娠24周前采用上述标准进行早产预测,对既往有PTB史的单胎妊娠妇女进行连续CL筛查[37-39]。

        

然而,对多胎妊娠进行常规CL筛查尚存争议。1项大规模多中心研究显示,妊娠22~24周时约18%双胎妊娠的CL<25mm,而单胎仅为9%;CL<25mm的双胎SPTB风险增加了8倍,而单胎SPTB风险增加了6倍[40]。另1项纳入1163例双胎妊娠的前瞻性研究表明,CL是双胎妊娠孕妇发生SPTB显著的独立预测因素[41]。尽管已知多胎妊娠孕妇发生SPTB的风险增加,但即使筛查发现CL<25mm,也缺乏高质量的数据支持目前临床干预措施的有效性。

        

UCA是子宫颈管与子宫前壁之间形成的角度,超声检查显示为经过子宫颈内、外口连线与经过子宫颈内口与子宫前壁形成的连线之间的夹角。2016年,回顾性研究发现,妊娠中期超声测量UCA≥95°和≥105°分别与妊娠<37周和<34周的SPTB风险增加相关[42]。随后,1项纳入1453例妊娠19~22+6周单胎妊娠孕妇的前瞻性研究表明,妊娠中期超声测量UCA并不能准确地预测SPTB,建议联合CL和UCA预测34周前的SPTB(AUC=0.72,95%CI 0.58~0.86)[43]。然而,随后的Meta分析发现,妊娠中期超声测量UCA与单胎妊娠和双胎妊娠中SPTB风险的增加有关[44]。由于现有研究结果尚不一致,UCA及CL和UCA的联合预测价值尚需进一步研究。


3.2    子宫颈硬度测量    弹性成像是一种新型评估子宫颈硬度的无创超声成像方法[45]。妊娠37周前发生子宫颈软化及缩短可导致SPTB。弹性成像包括应变弹性成像(strain elastography,SE)和剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE),SE是对待检组织施压以检测其内部弹性的方法,目前用于诊断血管、乳腺及肝脏等疾病。SWE是利用超声声速产生的声辐射力推动组织形成剪切波,并量化组织硬度的技术。Thomas等[46]于2007年初次在非妊娠女性中探讨了经阴道超声评估子宫颈SE的可行性。同年,Yamaguchi等[45]提出子宫颈的硬度随着妊娠而改变,子宫颈在分娩前成熟变软,SE可用于评估妊娠期子宫颈成熟度。因此,子宫颈硬度对判断包括早产在内的分娩具有一定的价值。一项波兰的研究纳入妊娠中期(18~22周)333例低风险、无症状的妇女,发现SE预测早产的敏感度为85.7 %,特异度为97.6 %,NPV为98.3 %,PPV为81.1%,提出SE评估妊娠18~22周子宫颈可从低风险、无症状孕妇中识别出有PTB风险孕妇[47]。一项关于超声弹性成像技术测定子宫颈硬度预测SPTB价值的Meta分析显示,合并敏感度为84%,合并特异度为82%,ROC曲线的AUC为0.90,OR为25(95%CI 7~93),肯定了弹性成像技术预测早产的效能[48]。而且,一项临床病例对照研究表明,较高的弹性成像指数与SPTB风险升高相关,其预测效能甚至优于CL测量[49]。另外,前瞻性研究表明,弹性对比指数(弹性成像的参数之一)与SPTB风险增加相关(OR 1.15,95%CI 1.02~1.30)[50]。研究者评估SWE检测妊娠早期和晚期子宫颈柔软度变化的能力,认为SWE可以通过评估子宫颈柔软度变化协助预测早产风险[51]。因此,期待关于子宫颈硬度测量的进一步研究以支持其广泛应用于临床。

 

4  早产预测模型

 

由于单一指标预测早产的价值有限,有不少临床研究尝试采用联合指标预测早产。

 

fFN联合CL筛查可有效预测早产,两者联用提高了其阴性预测能力,能有效地识别出低风险人群。两者联合预测早产的灵敏度为67%、特异度为81%、阳性预测值为36%、阴性预测值为94%。观察性研究表明,CL和fFN联合评估可提高伴有PTL症状孕妇SPTB的预测准确率,尤其是CL在15~30 mm的孕妇[52-53]。然而,一项前瞻性队列研究纳入665例妊娠24~34周且有PTL症状的孕妇,发现7 d内整体分娩率仅为12%,联合CL和fFN仅使PPV从0.23增加到0.27[53]。研究表明,7 d内分娩更可能发生在那些短CL而不是fFN阳性的妇女[54];CL是预测7 d内分娩的惟一显著因素,而fFN阳性或其他临床变量没有显著影响[41]。在单胎妊娠初产妇中,阴道fFN定量和连续经阴道超声测量CL对SPTB的预测准确性较低[55]。因此,目前尚无充分的证据表明在有PTB症状的孕妇中联合使用CL测量和fFN可以显著提高早产预测效能或改善临床管理,因此,应进一步研究以确定其预测价值。

 

一项大型前瞻性队列研究显示,联合phIGFBP-1和CL对有症状孕妇PTB的预测准确性较低[56]。也有研究表明,联合PAMG-1和CL对有PTL症状的孕妇在7 d和14 d内分娩的PPV为100%[21]。

        

多指标联合预测模型——QUiPP模型,是一种量化早产风险的应用程序,孕妇妊娠18周后可通过输入以下变量:孕产史、子宫颈手术史、CL、fFN定量、当前孕周、胎儿数量,获得未来1周、2周和4周内以及孕30周、34周和37周之前早产概率。该模型联合CL、fFN定量和SPTB或早产胎膜早破史评估孕妇妊娠34周前早产的风险,然而大型前瞻性队列研究显示,QUiPP模型预测早产的同时,其可能会增加过度治疗机会[57]。可见,目前尚无有效的预测模型,联合预测指标也存在一定局限性,预测PTB有待进一步研究。

 

5  其他

 

有研究表明,脂类生物标志物(如脂氧合酶和细胞色素p450)与早产高度相关(AUC=0.78)。子宫颈阴道黏液中醋酸盐升高对有PTL症状的孕妇PTB的预测也具有临床实用价值[58]。阴道微生物群落丰富度和多样性的显著下降与早产有关。有研究分析了来自非洲血统的45例SPTB和90例对照组孕妇的阴道菌群,发现早产孕妇阴道内的 crispatus 乳杆菌水平明显较低,而 BVAB1、Sneathia amnii、TM7-H1、一组普雷沃菌和另外9个类群的水平较高[59]。阴道菌群水平差异为早产风险预测提供了新方向。有研究评估了子宫电图描记术预测正在接受抑制宫缩治疗的PTL孕妇未来7 d和14 d分娩的可能性,发现子宫电图描记术可以预测PTL孕妇的临产[60]。尚有研究发现焦虑、疼痛、疲劳、幸福感低等因素与PTB的风险增加有关。但尚需进一步探讨以上指标对早产的预测价值。

 

综上所述,目前既往流产史或者早产史以及妊娠中期CL≤25 mm获得多个指南推荐,产科医师在临床中应特别关注有早产史或晚期流产史的孕妇,并筛查与监测CL[61-62]。同时应进一步研究以探索更佳的早产预测方法,为母儿健康提供***的保障。

 

参考文献(略)


来源:王    晶,陈    维,王子莲,早产的预测[J],中国实用妇科与产科杂志,2021,37(11)。

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